Зміст
Структурна формула
українська назва
Латинська назва речовини Кальцитріол
Хімічна назва
Брутто-формула
Фармакологічна група речовини Кальцитріол
Нозологічна класифікація (МКХ-10)
Характеристика речовини Кальцитріол
Кальцитріол – активна форма вітаміну D3. Білий кристалічний порошок. Мало розчинний у метанолі, етанолі, етилацетаті. Розчинний в органічних розчинниках, щодо нерозчинний у воді. Чутливий до дії повітря та світла. Молекулярна вага 416,64.
Фармакологія
Взаємодіє зі специфічними рецепторами, локалізованими у клітинному ядрі (геномний механізм), а також на плазматичній мембрані клітин-мішеней (негеномний механізм). Збільшує всмоктування Сa 2+ та фосфатів у кишечнику та їх реабсорбцію у проксимальних канальцях нирок, пригнічує секрецію паратиреоїдного гормону, регулює кісткову мінералізацію. Стимулює активність остеобластів, бере участь у зростанні та диференціюванні клітин кістки, а також у підтримці нервово-м'язової передачі, у функціонуванні поперечно-смугастих м'язів, модулює імунні реакції.
У пацієнтів із вираженою хронічною нирковою недостатністю синтез ендогенного кальцитріолу знижується або припиняється. Нестача кальцитріолу відіграє основну роль у розвитку ниркової остеодистрофії. У хворих з нирковою остеодистрофією синтетичний кальцитріол нормалізує знижене всмоктування Ca 2+ у кишечнику, усуває гіпокальціємію та підвищені рівні ЛФ та паратгормону у сироватці. У хворих з післяопераційним та ідіопатичним гіпопаратиреозом, а також псевдогіпопаратиреозом зменшує гіпокальціємію та її клінічні прояви. У хворих з вітамін-D-залежним рахітом кальцитріол у сироватці відсутня або знаходиться в низьких концентраціях через недостатність ендогенного синтезу кальцитріолу в нирках, у таких хворих застосування кальцитріолу є замісною терапією. У хворих з вітамін-D-резистентним рахітом та гіпофосфатемією з низьким рівнем кальцитріолу в плазмі лікування синтетичним кальцитріолом зменшує канальцеве виведення фосфатів і у поєднанні з прийомом препаратів фосфору нормалізує розвиток кісток.
Початок дії (гіперкальціємічної) після прийому внутрішньо – 2-6 годин, тривалість (після прийому одноразової дози) – 3-5 днів.
При місцевому застосуванні гальмує проліферацію кератиноцитів шкіри та нормалізує їх диференціювання. Впливає на імунні процеси у шкірі: інгібує проліферацію Т-лімфоцитів та нормалізує продукцію різних протизапальних факторів.
Після внутрішнього прийому швидко всмоктується в проксимальних або дистальних відділах тонкого кишечника. Після одноразового прийому внутрішньо 0,25–1,0 мкг Tmax досягається протягом 3–6 годин, T1/2 із сироватки — 5–8 год. вихідної величини (40,0±4,4) пг/мл до (60,0±4,4) пг/мл протягом 2 год, потім знижується до (53,0±6,9) пг/мл протягом 4 год, до (50,0±7,0) пг/мл протягом 8 год, до (44±4,6) пг/мл через 12 год та (41,5±5,1) пг/мл через 24 год Після багаторазового прийому рівноважна концентрація кальцитріолу в крові досягається протягом 7 днів. У крові кальцитріол та інші метаболіти вітаміну D зв'язуються з альфа-глобуліном плазми. Не потребує метаболічної активації. Частково метаболізується у нирках. Ідентифіковано кілька метаболітів, що мають різною мірою властивості вітаміну D. У дослідженняхin vivoтаin vitroпоказано існування двох шляхів метаболізму кальцитріолу. Один шлях включає участь 24-гідроксилази на першому ступені катаболізму кальцитріолу (24-гідроксилаза проявляє свою активність у нирках; також цей фермент присутній у багатьох тканинах/органах-мішенях, де є рецептори вітаміну D, наприклад у кишечнику). Кінцевим продуктом цього шляху є кальцитроєва кислота. Другий шлях включає перетворення кальцитріолу шляхом поетапного гідроксилювання С-26 та С-23, а також шляхом циклізації з кінцевим продуктом 1α,25R(OH)2-26,23S-лактон D3. Лактон - основний метаболіт, що циркулює у людини, його сироваткова концентрація становить (131±17) пг/мл. Інші ідентифіковані метаболіти: 1α,25(OH)2-24-оксо-D3; 1α,23,25(OH)3-24-оксо-D3; 1α,24R,25(OH)3D3; 1α,25S,26(OH)3D3; 1α,25(OH)2-23-oxo-D3; 1α,25R,26(OH)323-oxo-D3; 1α,(OH)24,25,26,27-тетранор-COOH-D3. Метаболіти накопичуються у жировій тканині. Кальцитріол виводиться з жовчю (піддається ентерогепатичній циркуляції) та нирками. Метаболіти кальцитріолу екскретуються переважно з фекаліями. Після перорального прийому 1 мкг кальцитріолу близько 10% виявляється у сечі протягом 24 год. Кумулює. У пацієнтів з нефротичним синдромом або у хворих, які перебувають на гемодіалізі, концентрація кальцитріолу в сироватці знижується і Cmax досягається протягом більш тривалого періоду часу.
Абсорбція при місцевому застосуванні – 10%. Кальцитріол та його метаболіти виявляються у плазмі. Дія метаболітів на обмін Ca 2+ незначна. Концентрація циркулюючого екзогенного кальцитріолу нижча за межу виявлення (2 пг/мл).
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
Тривалих дворічних досліджень оцінки потенційної канцерогенності кальцитріолу непроведено.
Не виявлено мутагенності кальцитоніну в тесті Еймсаin vitro, в мікроядерному тесті у мишейin vivo .
Не відзначалося впливу кальцитріолу на фертильність та/або загальну репродуктивну здатність у щурів при дозах до 0,3 мкг/кг (приблизно в 3 рази вище за МРДЧ).
Застосування речовини Кальцитріол
Для системного застосування:остеодистрофія ниркового генезу (у хворих з нирковою недостатністю, в т.ч. на тлі гемодіалізу), післяопераційний та ідіопатичний гіпопаратиреоз, псевдогіпопаратиреоз, вітамін-D-залежний рахіт, гіпофосфатемічний вітамін-D рахіт (вроджений фосфат-діабет), остеопороз (постменопаузний, сенільний та «стероїдний»), тетанія (в т.ч. післяопераційна, ідіопатична).
Для застосування на шкіру:псоріаз (легкої та середньої тяжкості).
Протипоказання
Гіперчутливість.При системному застосуванні:гіперкальціємія, ниркова остеодистрофія з гіперфосфатемією, гіпервітаміноз D, вагітність, період лактації.
При місцевому застосуванні:гіперкальціємія або порушення обміну Сa 2+ , супутня системна (підтримуюча) терапія кальцієвого гомеостазу, вагітність, період лактації.
Обмеження до застосування
Для системного застосування:атеросклероз, туберкульоз легень (активна форма), хронічна серцева недостатність, гіперфосфатемія, фосфатний нефроуролітіаз, саркоїдоз або інші гранулематози, вагітність, період лактації, літній вік (може сприяти розвитку атеросклерозу; до 18 років).
Для місцевого застосування:дитячий вік (до 12 років).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Тератогенні ефекти.Дослідження тератогенності, проведені у кроликів привикористання доз 0,08 та 0,3 мкг/кг (приблизно у 2 та 6 разів вище МРДЧ), показали, що у трьох приплодах у всіх 15 плодів відзначалися зовнішні та скелетні аномалії. Однак у жодному з 23 інших приплодів (156 плодів) не виявлялося значних аномалій порівняно з контролем.
Дослідження у щурів при дозах до 0,45 мкг/кг (приблизно в 5 разів вище за МРДЧ) не виявили потенційної тератогенності.
Нетератогенні ефекти.У дослідженнях у кролиць, які отримували кальцитріол з 7-го по 18-й день вагітності в дозах 0,3 мкг/кг/добу (приблизно в 6 разів вище МРДЧ), у 19% відзначалася смерть самок, зниження маси тіла у плодів, зменшення кількості новонароджених, які прожили 24 год. рівних і в 3 рази вище МРДЧ), гіперкальціємія та гіперфосфатемія у самок, які отримували кальцитріол у дозах 0,08 або 0,3 мкг/кг/добу, та підвищення сироваткового азоту сечовини у самок, які отримували кальцитріол у дозі 0,3 мкг/кг / Добу. В іншому дослідженні у щурів маса тіла у самок була злегка знижена при дозах кальцитріолу 0,3 мкг/кг/добу (приблизно в 3 рази вище за МРДЧ), введених з 7-го по 15-й день вагітності.
У новонароджених жінок, які отримували кальцитріол у дозах 17–36 мкг/добу (приблизно у 17 та 36 разів вище МРДЧ) у період вагітності, виявлялися помірна гіперкальціємія на 2 добу життя з поверненням до нормальних значень на 3-й день.
При вагітності можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода (адекватних та строго контрольованих досліджень у вагітних жінок не проведено).
Категорія дії на плід за FDA -C.
У невеликих кількостях проникає вгрудне молоко жінок (2,2±0,1) пг/мл.
Побічні дії речовини Кальцитріол
Системні ефекти.Симптоми передозування вітаміну D: синдром гіперкальціємії або інтоксикації кальцієм (залежно від тяжкості та тривалості гіперкальціємії).
Ранні симптоми: слабкість, тривалий головний біль, сонливість, нудота, блювання, сухість у роті, запор, міалгія, біль у кістках, металевий присмак у роті, зниження апетиту, абдомінальний біль, спрага, підвищення частоти сечовипускання, особливо вночі, або поліурія, аритмія.
Пізні симптоми: біль у кістках, полідипсія, анорексія, ноктурія, кон'юнктивіт, панкреатит, світлобоязнь, ринорея, свербіж, гіпертермія, зниження лібідо, підвищення сечовинного азоту крові, альбумінурія, гіперхолестеринемія, підвищення активності печінкових трансаміназ ( нефрокальциноз, артеріальна гіпертензія, дистрофія (слабкість, зниження маси тіла), порушення чутливості, дегідратація, апатія, затримка розвитку, інфекції сечовивідних шляхів; рідко – психоз. Алергічні реакції (свербіж, висипання, кропив'янка; дуже рідко – еритематозні ураження шкіри).
У пацієнтів із нормальною функцією нирок хронічна гіперкальціємія може призвести до збільшення рівня креатиніну у сироватці.
При місцевому застосуванні:дерматит.
Взаємодія
Тіазидні діуретики, які містять кальцій ЛЗ (у високих дозах) — збільшують ризик гіперкальціємії; однак це може бути терапевтично виправдано у пацієнтів похилого віку та в групах високого ризику, коли необхідно призначати вітамін D або його похідні спільно з кальцієм; при тривалій терапії необхідний ретельний моніторинг концентрації кальцію у сироватці. Індуктори мікросомального окислення (в т.ч. протисудомнізасоби, барбітурати, примідон) прискорюють метаболізм та сприяють зниженню дії кальцитріолу. Колестирамін, колестипол та мінеральні олії - зменшують всмоктування та редукують концентрацію в сироватці крові. Кальцитріол збільшує абсорбцію препаратів, що містять фосфор, і ризик виникнення гіперфосфатемії. Несумісний з вітаміном D та його похідними (підвищує ризик розвитку гіпервітамінозу D). Необхідна обережність при одночасному призначенні серцевих глікозидів, т.к. підвищується ризик виникнення аритмії внаслідок розвитку гіперкальціємії. При тривалій терапії алюмінієвмісних антацидів одночасно з кальцитріолом підвищується рівень алюмінію в крові, що може призвести до інтоксикації алюмінієм (особливо при хронічній нирковій недостатності). На тлі одночасного застосування магнійсодержащих антацидів можливий розвиток гіпермагніємії, особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Кальцитріол при супутньому застосуванні з кальцитоніном, етидроновою та памідроновою кислотами може знижувати їх ефект при лікуванні гіперкальціємії. Додавання вітаміну D при лікуванні глюкокортикоїдами може бути рекомендовано при їх тривалому використанні.
Передозування
Симптоми:посилення вираженості побічних ефектів - гіперкальціємія, гіперкальціурія, гіперфосфатемія.
Шляхи введення
Запобіжні заходи речовини Кальцитріол
Дозу препарату необхідно розраховувати індивідуально на підставі реакції пацієнта (для запобігання гіперкальціємії). Ефективність лікування забезпечується визначенням адекватної добової дози кальцію, включаючи при необхідності зміни у дієті та прийомі препаратів або БАДів, що містять кальцій (деякі пацієнти можуть обійтися зменшеним споживанням препаратів кальцію, а притенденції до гіперкальціємії – припинити їх прийом). У пацієнтів похилого віку потрібний ретельний індивідуальний підбір дози (для попередження гіперкальціємічних ускладнень).
Не слід одночасно призначати інші препарати вітаміну D, включаючи його похідні, вживати їжу, збагачену вітаміном D (вершкове масло, яйця тощо).
У період лікування необхідно регулярно контролювати рівень кальцію та неорганічних фосфатів у плазмі та сечі, особливо у пацієнтів з нирковою остеодистрофією, а також перебувають на тривалому постільному режимі (зокрема після операції).
Пацієнтам із нормальною функцією нирок слід уникати зневоднення шляхом споживання достатньої кількості рідини.
Спостереження за рівнем кальцію в сироватці під час лікування необхідно проводити принаймні двічі на тиждень; при перевищенні рівня кальцію на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) порівняно з нормою – 9–11 мг/100 мл (2250–2750 мкмоль/л), або при збільшенні рівня креатиніну у сироватці до 120 мкмоль/л та Більше прийому препарату негайно припиняють. Відновлення лікування допускається лише після нормалізації рівня кальцію у сироватці з використанням дози, зменшеної на 0,25 мкг.
При одночасному призначенні барбітуратів та протисудомних препаратів може знадобитися збільшення дози кальцитріолу.
При лікуванні остеопорозу в початковий період концентрацію кальцію в сироватці необхідно вимірювати через 4 тижні, 3 та 6 місяців, після цього контрольні аналізи необхідно проводити з інтервалом 6 місяців.
Ризик подразнення шкіри збільшується при нанесенні мазі на обличчя. Після нанесення мазі необхідно вимити руки. При випадковому попаданні мазі на слизову оболонку очей, рота чи носа необхідно ретельне промивання теплою водою.